#183 – A saga da terapia gênica brasileira para anemia falciforme

Notas do episódio

Neste episódio, apresentamos dados e relatos sobre a Anemia Falciforme e sobre os estudos para desenvolver um tratamento definitivo para esses pacientes. No episódio nós descortinamos as razões pelas quais a anemia falciforme também é um alvo terapêutico adequado para os pesquisadores ganharem experiência com as ferramentas de edição e terapia gênica e abordamos o processo de formação e de estudos da equipe de pesquisa, além do desenvolvimento da pesquisa em si. Contamos com entrevistas de Karina Maio, médica hematologista do grupo de pesquisa, e com relatos da vivência de uma pessoa com a doença, a Simone Bruna, ativista e pessoa com anemia falciforme. Conversamos também com Davi Torres, cientista da equipe de pesquisa em terapia gênica, e com Ricardo Weinlich, coordenador do grupo. _______________________ Roteiro SIMONE: Quando tem essa obstrução desses vasos, né? A gente sente dores absurdas que a gente precisa de uso de morfina e todo o paciente já tem essa informação e quando a gente vai buscar a emergência, às vezes os profissionais não tem essa informação correta, então a gente às vezes é visto de forma errada que você tá buscando uma morfina por outros objetivos e não para acalmar essa dor. Então a gente lida muito com essa invisibilidade da doença. RICARDO: Mas foi muito triste, muito dolorido, né? Porque a gente tá falando não só de muitas horas de esforço, muito tempo dedicado, muito recurso dedicado, mas também a frustração de que você vai ter que andar para trás para poder andar para frente de novo, né? SIMONE: Embora a gente tenha ansiedade, eu sei que tudo requer tempo, mas se estamos fazendo hoje, se a ciência está acontecendo agora, uma hora isso vai acontecer. Então a gente tem que se apegar a essa esperança, que uma hora vai acontecer. MAYRA: Essa é a Simone Bruna. SIMONE: Eu tenho doença falciforme, tenho 37 anos e eu faço parte da Associação Paranaense de pessoas com doença falciforme desde 2007. ANDRÉA: A gente procurou a Simone porque, além de ter doença falciforme, que vai ser tema do nosso episódio, ela faz parte do movimento social em busca dos direitos e visibilidade de quem tem essa doença e também faz um trabalho de divulgação sobre isso no Instagram e no Youtube. SIMONE: Compartilhando a minha vida, conteúdos informativos sobre autocuidado em doença falciforme, tanto na visão da pessoa que convive com a doença e também trago profissionais, médicos, cientistas para falar sobre avanços na ciência, sobre pesquisas e principalmente na orientação de familiares que recebem um diagnóstico e de pessoas que convivem com a patologia também. MAYRA: E logo no começo da conversa ela explicou pra gente porque o ideal é se referir a essa patologia como doença falciforme e não como anemia. SIMONE: Porque a anemia, ela dá para gente um entendimento de uma anemia simples que você conseguiria resolver com a alimentação ou tratamento mais simples. A anemia em si, ela é só um sintoma daquilo que a doença falciforme é, né? A doença, ela é algo muito mais grave. ANDRÉA: A doença falciforme é um grupo de doenças hereditárias que alteram a forma da hemoglobina, a proteína responsável por segurar o oxigênio nas hemácias enquanto ele vai sendo transportado pelo corpo. Em uma pessoa sem a doença, as hemácias são redondinhas, côncavas e flexíveis SIMONE: A nossa, ela se torna rígida, em forma de meia-lua, então, por isso falciforme né – em forma de foice – e ela nesse trabalho de transporte de oxigênio em todo o organismo… Então, onde você pensar que tem sangue, ela tem esse déficit de transporte de oxigênio. Então nós vamos ter problemas variáveis em todo o corpo. MAYRA: Além de prejudicar o transporte de oxigênio, esse formato de foice das hemácias faz com que elas se agreguem, formando pequenos coágulos que podem interromper o fluxo de sangue nos capilares, os vasos sanguíneos fininhos que irrigam todos os órgãos do corpo. ANDRÉA: Essa interrupção da circulação causa dores intensas, que podem levar a internação durante vários dias. Além disso, pode diminuir a imunidade, o que exige uma série de cuidados extras, como evitar frio ou calor intenso, tomar vacinas específicas e um cuidado constante com a hidratação. MAYRA: Eu sou a Mayra Trinca. ANDRÉA: E eu sou a Andréa Grieco. MAYRA: Esse episódio é resultado do trabalho de conclusão de curso da especialização em jornalismo científico do Labjor, o Laboratório de Estudos Avançados em Jornalismo da UNICAMP. ANDRÉA: A gente vai te contar um pouco mais sobre doença falciforme e sobre um tratamento com terapia gênica que está em desenvolvimento no Brasil. MAYRA: As doenças falciformes são doenças genéticas, causadas por uma mutação no gene responsável pela beta-globina, uma das proteínas que forma a hemoglobina. A doença aparece quando a pessoa tem duas cópias do gene mutado. KARINA: E aí, o que que acontece? Por conta dessa mutação, então, que é herdada do pai e da mãe, para que a pessoa tenha de fato a doença, a gente tem uma hemoglobina ali que ela é estruturalmente diferente do que seria uma hemoglobina normal. Ela acaba formando polímeros, uma hemoglobina gruda na outra, de forma assim muito forte, e aí isso acaba formando polímeros dentro da hemácia, dentro do glóbulo vermelho, que é o que dá algo vermelho o formato de foice que é muito característico da doença. ANDRÉA: Essa é a Karina Maio. Ela é médica hematologista e faz parte do grupo de pesquisa em terapia gênica do Hospital Israelita Albert Einstein. MAYRA: Ao longo desse episódio, você vai conhecer vários pesquisadores desse grupo. São eles que estão trabalhando para desenvolver uma terapia gênica capaz de tratar a doença falciforme. Essa pesquisa está sendo financiada pelo PROADI-SUS, um programa de parceira entre o Ministério da Saúde com hospitais filantrópicos de excelência no Brasil. ANDRÉA: A Karina participa do grupo de pesquisa e também atende pacientes com doença falciforme. A gente pediu pra ela explicar as consequências dessa agregação das hemácias. KARINA: Ela é uma doença que atinge praticamente todos os órgãos e tecidos porque essa questão toda que eu falei da polimerização, ela vai levar à oclusão dos vasos. ANDRÉA: A interrupção da circulação nos vasos, especialmente os capilares mais fininhos prejudica a saúde do corpo todo. Por isso, a doença pode causar derrames, cegueira por descolamento de retina, infecções graves KARINA: Tem uma série de manifestações. A mais típica, que todos eles têm, é dor. Porque eles acabam tendo essas oclusões na medula óssea, isso vai levar um a dor óssea muito importante e eles têm muitos episódios de dor. Então a doença que acaba levando aí há uma perda de qualidade de vida muito importante e tem complicações que, se não manejadas adequadamente, elas podem ser fatais, inclusive. MAYRA: A gente pediu pra Simone Bruna tentar descrever como são esses episódios de dor que a doença falciforme pode causar: SIMONE: São dores assim… é até forte falar, mas muitos pacientes se identificam com isso, que você pede pra morrer, assim. É uma dor generalizada, não tem muita explicação, mas parece que tá te quebrando por dentro. É uma dor que ela é intensa, ela é aguda, ela é latejante, é excruciante. ANDRÉA: Além das dores agudas, quem tem anemia falciforme muitas vezes também convive com dores crônicas. SIMONE: Ela impacta de outra forma, de outras limitações, de mobilidade, de coisas que você fazia antes e depois você tem que aceitar que não dá pra fazer mais. Então, a longo prazo, isso vai impactando mais na sua saúde mental, isso vai trazendo dificuldades a mais pra sua vida assim, sabe? MAYRA: E para além da dor em si, conviver com a doença falciforme afeta diversas áreas da vida dos pacientes. Como ter que faltar ao trabalho ou às aulas. Ou ainda, na dificuldade de conseguir um tratamento adequado e respeitoso. SIMONE: A gente sente dores absurdas que a gente precisa de uso de morfina e todo o paciente já tem essa informação e quando a gente vai buscar a emergência, às vezes, os profissionais não tem essa informação correta. Então a gente às vezes é visto de forma errada, que você tá buscando a morfina por outros objetivos, e não para acalmar essa dor. Então a gente lida muito com essa invisibilidade da doença, tanto pelo fato social que é uma doença prevalente de afrodescendentes, então, o racismo acontece muito, de não acreditar nessa dor, de não acreditar nesses sintomas complexos, né? SIMONE: Então, esse trabalho que a gente tem que ter para explicar pros médicos o que é doença falciforme já é um racismo. Você chegar numa emergência e tem que explicar para o médico o que você tem. E às vezes o médico não entender bem, achar que você tá querendo tirar autoridade dele… Então essas situações pequenininhas assim. Então a invisibilidade, a dificuldade de acesso, às vezes, de vacinas especiais, que eu tenho que pegar o livro do Ministério da Saúde e ir lá meio que discutir com a enfermeira que eu tenho direito. ANDRÉA: A gente não tinha falado isso até agora, mas a doença falciforme é mais comum entre afrodescentes, ainda que não seja exclusiva dessa população. Isso porque a doença teve origem principalmente no continente africano. MAYRA: A mutação falciforme se espalhou em diversas populações africanas e só passou a estar presente por aqui quando os europeus passaram a sequestrar e traficar pessoas da África para o Brasil durante a invasão e colonização das Américas. As localidades que receberam mais africanos são as que têm maior prevalência da doença, ainda hoje em dia, mesmo considerando a miscigenação e os movimentos migratórios internos no país. ANDRÉA: E dado que o Brasil ainda é um país muito desigual, o racismo estrutural também se evidencia na área da saúde. A população negra tem mais dificuldade de acesso a tratamentos como um todo. Por isso, a disponibilidade de tratamentos no SUS é extremamente importante. MAYRA: Mas, afinal, se a doença falciforme é uma doença genética, ela tem algum tipo de tratamento? A Karina Maio, médica hematologista, explicou sobre isso pra gente: KARINA: o grande tratamento farmacológico que a gente tem é uma molécula chamada hidroxiureia, que tá desde a década de 90 aprovada para uso para paciente com doença falciforme. E hoje em dia a recomendação é que você ofereça pra toda criança a partir de nove meses de idade. E o que que ela faz? Ela aumenta a hemoglobina fetal. A hemoglobina fetal é uma hemoglobina que todo mundo tem quando é feto, então, todo mundo, quando é feto expressa essa hemoglobina que tem uma afinidade maior por oxigênio para roubar o oxigênio da mãe de forma eficaz e assim crescer, né? Quando a gente nasce, a gente não precisa mais ter essa hemoglobina fetal, tá? O gene continua ali, mas ele vai deixar de ser expresso. A hidroxiureia, ela vai fazer com que o paciente volte a produzir um pouco de hemoglobina fetal. A fetal, ela vai inibir toda essa cascata de fenômenos aí de polimerizar, de falcizar, tudo isso. ANDRÉA: Só que tem um porém… KARINA: ela não previne uma das complicações mais importantes, que é o acidente vascular cerebral isquêmico. MAYRA: Nesse sentido, a transfusão de sangue também faz parte do arsenal terapêutico para doença falciforme. O objetivo é diminuir a quantidade de hemoglobina alterada e aumentar a de hemoglobina saudável que veio do sangue do doador. KARINA: Para quem já teve AVC, a transfusão entre o resto da vida, tá? Mas, a gente também pode precisar pontualmente ali. O paciente tem uma complicação mais aguda ANDRÉA: Agora, a única terapia curativa disponível é o transplante de medula óssea, que depende de achar um doador compatível. A medula óssea do doador tem células sem a mutação, que vão passar a produzir as hemácias saudáveis no paciente. MAYRA: O grande problema é a falta de doadores compatíveis, ainda mais que o que está aprovado pelo SUS é o doador da própria família e pode ser bem difícil ter um irmão 100% compatível. ANDRÉA: Sem um tratamento que possa realmente curar a doença falciforme, é comum que os médicos mantenham os pacientes apenas com cuidados básicos, buscando melhorar a qualidade de vida, mas sem explorar muitas possibilidades. SIMONE: Porque eu estava inconformada com meu tratamento. Porque na época tinha, eu vi que no Google tinha hidroxiureia, mas meu médico nunca tinha me falado e a sensação que eu tenho hoje, lembrando, é que ele me tratava como uma paciente paliativa, assim, tipo, nunca falava “ah, vamos fazer coisas diferentes”. Só sangue, só a transfusão. MAYRA: Essa fala da Simone mostra pra gente como a possibilidade de um tratamento definitivo pode influenciar não só na melhora da doença em si, mas na experiência do tratamento como um todo. ANDRÉA: O relato do menosprezo médico pela doença aparece várias vezes no documentário Meia Lua Falciforme. A gente vai deixar o link pro documentário na descrição do episódio. E um desses relatos que me chamou muita atenção foi de um paciente contando que ouviu da sua médica: LOC3: “Ó, eu queria que você entendesse uma coisa, você nunca vai ser curado dessa doença, essa doença não tem cura, tira isso da sua cabeça” MAYRA: Esse tipo de fala, assim como a da Simone, mostram pra gente o quanto é importante olhar para os pacientes sem um olhar determinístico para a doença, como se tudo que pudessem fazer fosse esperar a morte chegar. ANDRÉA: Tratar pacientes com doença falciforme como pessoas que estão apenas esperando para morrer é um desrespeito muito grande. É desconsiderar tudo que elas têm para viver, como se a doença fosse maior do que tudo e esquecer que a vida de pessoas com qualquer tipo de doença crônica ou deficiência vai muito além disso. ANDRÉA: Se o transplante de medula óssea não é uma opção ampla o suficiente para atingir a maior parte da população, pela falta de compatibilidade entre doadores e pacientes, quais seriam as outras possibilidades? MAYRA: E se a gente pudesse alterar a própria medula óssea dos pacientes com doença falciforme? Alterar os genes e fazer com que as pessoas passem a produzir a hemoglobina saudável? ANDRÉA: Essa ideia começou a se tornar possível com os avanços em edição e terapia gênica, através de técnicas capazes de modificar ou mesmo inserir novos genes no DNA das pessoas. MAYRA: Qual seria o caminho para a doença falciforme? RICARDO: Meu nome é Ricardo Weinlich, eu sou pesquisador senior aqui no Einstein, sou biólogo formado pela USP e hoje lidero dois grupos de pesquisa aqui na instituição, um deles envolvido em terapia gênica e o outro envolvido com vias de morte celular. MAYRA: O Ricardo é o coordenador do grupo de pesquisa em Terapia Gênica do Hospital Albert Einstein. É esse mesmo grupo que a Karina Maio, que você escutou no começo do episódio, faz parte. E também o Davi, que você vai conhecer logo mais. ANDRÉA: Esse grupo de pesquisadores está desde 2019 trabalhando em um projeto para desenvolver uma terapia gênica para doença falciforme no Brasil. O projeto é realizado em uma parceria entre o hospital e o Ministério da Saúde, através de um programa chamado PROADI-SUS. MAYRA: A gente pediu pro Ricardo contar um pouco sobre a formação desse grupo: RICARDO: Então quais foram as nossas premissas? A primeira delas é o impacto em termos sociais e número de pacientes, né? Então, se você pensar no número de pessoas, no impacto médico, social, econômico, deste grupo de indivíduos que têm complicações, muitas vezes requerem internação. Então, tem um impacto aí na sua atividade profissional, na sua vida pessoal. Então, era um era um bom público para a gente, de fato, desenvolver um tratamento para atingir um grande público. A outra questão é que anemia falciforme, ela afeta muito mais a população afrodescendente Como é uma população, infelizmente, historicamente negligenciada, é uma população que também depende muito do Sistema Único de Saúde. Então, mais um motivo para a gente, prestar atenção nesta enfermidade. Isso alinha muito com os interesses do Ministério da Saúde e do SUS. ANDRÉA: Um outro ponto importante são as características biológicas da anemia falciforme. Ela é causada por uma única mutação no DNA. MAYRA: Um parêntesis, só pra explicar rapidinho. Os componentes do DNA são de quatro tipos, adenina, timina, citosina e guanina, ou ATCG para os íntimos. Eles estão organizados em uma longa sequência e é essa ordem que garante a integridade das informações que ele carrega – por exemplo a informação de como montar corretamente a hemoglobina. ANDRÉA: Então, a mutação que gera a anemia falciforme é uma alteração nessa ordem, uma única troca de letra que é igual para todas as pessoas com a doença. Mas isso não é regra para todas as doenças genéticas – aliás dá pra dizer que é exceção. O que importa é que isso facilita – muito – o trabalho dos cientistas nesse começo para depois expandir para doenças mais complexas. MAYRA: Além disso, ela é uma doença que afeta células do sangue, que são células que se renovam rapidamente no corpo, a partir de células tronco que ficam na medula óssea, principalmente dentro de ossos, como o fêmur, da nossa coxa. Essas células são facilmente mobilizadas para o sangue através de um medicamento, o que facilita o acesso a elas. Então, na verdade… RICARDO: O que a gente faz é editar geneticamente a célula-tronco hematopoiética, então, são sua célula-tronco do sangue, aquela célula que vai dar origem a todas as células do seu sistema sanguíneo. ANDRÉA: Também ajudou o fato de que, no começo, havia uma possibilidade de parceria com uma universidade estadunidense que também estava desenvolvendo uma terapia para Doença Falciforme e já estava mais na frente do processo. O plano era que os pesquisadores dessa universidade contribuíssem com o grupo do Hospital Albert Einstein, acelerando a pesquisa do medicamento. DAVI: Porque era a ideia que isso é um tratamento para entrar o mais rápido pro SUS. Então, a ideia era a gente pular obstáculos, né? E ele já estavam mais na frente da gente. MAYRA: Esse é o Davi Coe, pesquisador no grupo de terapia gênica e uma das pessoas que conversou com a gente sobre esse processo de criação de um novo tratamento. DAVI: Sou biólogo mesmo, com formação pela Federal do Ceará, então eu sou natural de Fortaleza. ANDRÉA: Como a área de terapia gênica é uma novidade no mundo da ciência, o grupo formado em torno dessa ideia era de pesquisadores que vieram de especialidades diferentes dentro de áreas correlatas ao que o projeto precisava, biologia, biomedicina, medicina, e por aí vai. DAVI:Então cada um foi meu que entendendo o seu nicho, entendendo, como é que seria a divisão de trabalho, né? E foi partindo daí, a gente foi realmente conversando, todo mundo foi aprendendo um com o outro, né? MAYRA: O Davi e o Ricardo vão ajudar a gente a te contar um pouco sobre como é o processo de pesquisa e desenvolvimento de um tratamento com terapia gênica no Brasil. De volta aqui o Ricardo: RICARDO: A gente começou com uma tecnologia que à época era uma tecnologia que estava revolucionando o campo de edição gênica, que era a tecnologia baseada em um sistema chamado CRISPR/Cas9. ANDRÉA: É um sistema de duas partes: um RNA guia que funciona como um GPS para levar, até o local exato do DNA que os cientistas pretendem alterar, uma enzima chamada Cas9 DAVI: É uma enzima, né, que tem a capacidade de cortar a dupla fita do DNA que no momento que você quebra a dupla fita e você tem naquele ambiente um DNA que tenha similaridade com a região que você tá quebrando, ela consegue servir como molde e, na verdade, aquela sequência que você fornece para ser utilizada para corrigir aquela quebra. MAYRA: A ideia da técnica então é cortar as duas fitas do DNA e levar as células a ativarem um mecanismo de reparo. Os cientistas também fornecem uma cópia da versão correta do gene. Com ela disponível, esse sistema de reparo vai usar a cópia como modelo pra reconstruir o DNA e, com isso, corrigir o gene. ANDRÉA: A CRISPR Cas9 é uma técnica que vem revolucionando a medicina. Ela tem aumentando bastante as expectativas sobre as possibilidades de tratamento, especialmente de doenças genéticas que, até então, não têm tratamentos definitivos. A Simone, que tem doença falciforme, se inclui nisso. SIMONE: E eu fico esperançosa, na esperança, a palavra é sempre a esperança, de que chegue, né? Porque eu sei que os cientistas estão trabalhando, estão pesquisando. Mas a gente sempre, enquanto o paciente, a gente fica ansioso. MAYRA: As pesquisas científicas costumam durar muitos anos, o que muitas vezes frustra quem está à espera. SIMONE: Então eu sei, é difícil os dois lados, tanto os cientistas, que eu sei que eles querem toda a segurança do mundo para aplicar, mas pra gente que já quer uma rapidez para para receber, entendeu? Então é muito complicado. ANDRÉA: Agora, lembra daquele grupo estadunidense que também estava desenvolvendo essa tecnologia e havia colaborado no começo do projeto, com a ideia de acelerar a pesquisa brasileira? O Davi contou pra gente o que aconteceu com essa parceria, no final das contas… DAVI: Que a gente achava também que ia ter muito mais auxílio e foi um pouco escasso, a gente conseguiu pegar algumas coisas com eles, inicialmente, mas chegou um ponto que eles não estavam mais compartilhado. ANDRÉA: Acontece que a pesquisa passou das mãos da universidade para uma startup, que manteve cada vez mais sigilo. DAVI No final, a gente acabou com a parceria. ANDRÉA: De qualquer forma, ao longo dos anos, o grupo de cientistas do Einstein foi desenvolvendo os próprios protocolos para edição gênica buscando concretizar a sonhada terapia gênica brasileira para anemia falciforme. RICARDO: Ao longo aí de 2019 até meados de 2023, a gente andou muito bem com esse projeto, né? Conseguimos otimizar esta ferramenta para ir lá no nosso Genoma e alterar o próprio gene da beta-globina para você desfazer entre aspas a troca de letra. A troca daquela letra, a princípio, que é a causadora dos sintomas de anemia falciforme. MAYRA: Mas aí surgiram alguns problemas após a edição das células e todo o projeto tomou um rumo totalmente inesperado… ANDRÉA: O Ricardo contou pra gente duas coisas que o grupo de cientistas viu que os deixou com um pé atrás… RICARDO: O que aconteceu é que, ao desenvolver esse projeto, existe uma fase onde você vai verificar a preservação da qualidade dessas células. Então, a gente tem que garantir que estas células tenham preservado o seu potencial, porque o que a gente quer fazer é um tratamento onde a gente infunde essas células no paciente, essas células repopulam toda a medula óssea, que vai gerar o sistema imune, o sistema sanguíneo dele por toda a vida. Então o que você tem que garantir que uma determinada porcentagem esteja editada, preservada a sua função, para que ela consiga alterar o curso da doença. Então a gente conseguiu atingir esses níveis de edição, mas, em contrapartida, a gente não conseguia ver um desenvolvimento completo das linhagens esperadas, nem a presença da célula tronco lá no final. MAYRA: Ao mesmo tempo, aquela pesquisa estadunidense que passou para uma startup seguiu em frente, usando esse protocolo em que os brasileiros viram falhas na fase pré-clínica RICARDO: E eles começaram o estudo clínico, transplantaram o primeiro paciente e falhou o protocolo. Então, no final, depois de muito tempo e transfusões de sangue etc, a medula dele repopulou e hoje, até onde a gente sabe, esse paciente está bem e vive uma vida relativamente normal. Mas, como protocolo de terapia gênica, falhou e hoje a empresa nem mais existe. ANDRÉA: No meio disso tudo, o grupo de pesquisa brasileiro seguia acompanhando outras pesquisas e viu surgir, rapidamente, novas ferramentas de edição gênica bastante promissoras. O Davi comentou sobre uma delas: DAVI: Então eu sempre fui trazendo para a equipe o que tava surgindo aí, o que tava mais presente, o que tava tendo maior sucesso, né os editores de base. Mais pro 2019 começou a bombar vários artigos utilizando e realmente mostrando boas eficiências e alguns começaram a utilizar também para a Anemia falciforme e por tudo demonstra que ela seria muito mais segura do que usar a metodologia anterior. MAYRA: Os editores de base são uma versão modificada da Cas9 que não executa um corte nas duas fitas do DNA, como uma tesoura. Ao invés disso, eles funcionam mais como um lápis e borracha. Eles trocam uma base nitrogenada, uma “letra” do DNA, por outra, corrigindo direto a alteração do gene. ANDRÉA: A nova ferramenta estava se provando mais segura e eficiente do que a anterior. Só que o projeto de pesquisa, submetido e financiado pelo Ministério da Saúde, já estava em andamento. DAVI: Mas, a partir do momento que você se compromete que vai ter aquela entrega, você vai ter que seguir, a gente não tinha como alterar. São coisas mais burocracia, né? ANDRÉA: O Davi também contou que várias pessoas da equipe tinham críticas a usar a CRISPR Cas9 clássica, que ativa uma via de reparo de DNA específica, que por sua vez só é ativada quando as células estão se dividindo. Só que as células-alvo da terapia são células de longo prazo que se dividem muito pouco, então, a taxa de sucesso da ferramenta diminui. DAVI: Essa via de reparo de recombinação homóloga, ela acontece apenas em célula em divisão e a célula o tronco hematopoiética mesmo, ela mal divide e essa é a célula tronco que a gente quer realmente editar. E a edição de base não depende de nada disso. Já foi um grande plus, ser mais segura e não depender da divisão. E já ter vários outros materiais na literatura, nos últimos congressos o pessoal tava usando muito e tava tendo eficiências boas também, então a gente achou “ah eu acho que essa é a melhor opção” E diferentes pessoas da equipe que foram sugerindo a mesma coisa e foi como fosse uma sementinha que foi plantada e todo mundo eu acho que é bom, eu acho que é bom, eu acho que é bom… Até que chegou “a gente tem que mudar esse negócio.” Aí a gente sugeriu, né, essa opção, e a gente tinha que tomar uma decisão. MAYRA: A gente pode ver algumas coisas que rolaram durante o processo científico aqui. E é nesse ponto que a gente queria chegar, poder falar sobre o processo. A gente sempre vê as notícias dos resultados das pesquisas, mas o tempo da ciência é demorado por causa da sua própria natureza exploratória. Não existem respostas prontas, e sim perguntas bem formuladas com metodologias possíveis de teste para chegar às respostas, que podem gerar novas perguntas ou mesmo novas ideias. ANDRÉA: Tanto que, de mais de 10 mil medicamentos que entram em pesquisa e desenvolvimento, apenas 1 chega ao consumidor porque não passam no filtro de verificação de eficácia e segurança. Nas palavras do Ricardo… RICARDO: É da pesquisa científica você fazer tentativa e erro. Arriscar. Se você soubesse exatamente o que ia dar, você não tá fazendo pesquisa científica, não tá indo desenvolver alguma coisa nova. Você tá repetindo alguma coisa de uma receita pronta e, no caso da terapia gênica, não tem receita pronta. MAYRA: Pois é, isso é ainda mais intenso em áreas de fronteira, como é o caso da terapia gênica. DAVI: Naquele momento, a estratégia parecia bem promissora, mas um, dois anos depois, aí o negócio já foi mudando né? Agora toda essa área tá avançando rápido demais. ANDRÉA: A ciência é um processo coletivo, que envolve avanços e retrocessos circunscritos a análises críticas e bem fundamentadas, envolve negociações dentro da equipe, troca de conhecimento com outros grupos de pesquisa em colaborações ou em congressos, prestação de contas a financiadores e muito estudo, muita atualização à medida que novos artigos são publicados nas revistas científicas. Tudo a fim de aperfeiçoar os protocolos de pesquisa para que possam, no final das contas, levar ao melhor produto possível, com o conhecimento acumulado até aquele determinado momento histórico. MAYRA: Bom, juntando todas as evidências, o grupo de cientistas finalmente resolveu que o melhor a fazer era, de fato, trocar a Cas9 pelo editor de base. O Ricardo nos ajudou a entender como foi esse processo de tomada de decisão. RICARDO: Então, a gente deu um passo para trás, aí começamos de volta na bancada de laboratório, mas numa condição hoje muito melhor do que a gente tinha antes, que a condição que a gente tinha antes era uma ferramenta menos segura e menos eficiente, a gente trocou a ferramenta para uma ferramenta mais segura e mais eficiente, e a gente também está num outro momento da equipe. ANDRÉA: Com a troca de ferramenta para o editor de base, o grupo também passou a apostar na edição de um novo alvo genético. Ao invés de focar no gene da beta globina, que, quando alterado, causa a anemia falciforme, os cientistas decidiram por uma edição no DNA que deve fazer a hemoglobina fetal voltar a ser produzida no adulto. É aquela mesma hemoglobina fetal que tem a produção aumentada pela hidroxiureia, o tratamento mais utilizado para anemia falciforme hoje em dia, que a Karina explicou no começo do episódio. MAYRA: Pois bem, a decisão científica era consenso, mas como fica o financiamento do projeto? Afinal, o Ministério da Saúde teria que aprovar uma renovação desse projeto para desenvolver a nova ferramenta, quando já estava esperando avançar para a manufatura de produtos adequados para testes clínicos, em pacientes reais. RICARDO Então a gente conversou com o ministério e falou, olha, é um risco muito elevado a gente colocar milhões de reais no projeto, sendo que a gente já tem algumas evidências de que ele pode falar. É que nem relacionamento humano, né? Se na fase de namoro você já tem alguns sinais de que a coisa pode desandar e esperar que aí na fase do casamento essas diferenças sumam, é ingenuidade. ANDRÉA: mas a parte interessante é que, ainda que a equipe tenha que voltar pro zero a pesquisa, eles voltam com um novo olhar, mais aguçado pelos anos de experiência RICARDO: Quando a gente apresentou, acho que foi num primeiro momento uma questão de decepção, mas logo depois foi: “tá bom, vamos então usar todo este legado de capacitação da equipe, de formação dos fluxos dos processos, dos experimentos, dos modelos para que, agora trocando a tecnologia, a gente consiga avançar de forma muito rápida e chegar no nosso objetivo. Porque o objetivo nosso e do ministério é o mesmo. É chegar lá no final e falar “pronto, conseguimos desenvolver um protocolo que é digno de submissão para a Anvisa, para a gente começar o ensaio clínico”. E aí, a responsabilidade é enorme porque o ensaio clínico envolve, já, no ensaio clínico, vidas humanas, então o alinhamento aí é íntegro. ANDRÉA: O grupo de pesquisa espera que até o final de 2026 já tenham dados experimentais suficientes para submeter à Anvisa um dossiê pedindo autorização para começar as fases clínicas lá para 2027, 2028. RICARDO: Então, óbvio que eles não ficaram contentes da gente ter que dar um passo para trás, mas a gente também não ficou né? Pensar que foram alguns anos de desenvolvimento, uma rotina de dez, doze pessoas, né? Todo dia, tempo inteiro trabalhando, dando suor dando ali todo o nosso esforço e chegar no momento e falar calma, a gente precisa dar um passo para trás. Esta decisão interna foi muito mais difícil do que a interlocução com o ministério porque a decisão científica, técnica, tinha que partir da gente porque a gente tá no dia a dia, a gente sabe o que os experimentos estão nos contando, muito mais do que qualquer outra pessoa porque a gente tá ali, tá vendo acontecer. MAYRA: Pois é, a gente não pode esquecer que cientista também é gente. Mesmo para a equipe técnica, a decisão não foi fácil. O Davi relatou pra gente que houve uma certa decepção, mas não uma surpresa. DAVI: Teve até um pouco dessa quebra, né, de você realmente mudar, começar tudo zero, mas eu acho que isso não foi tão abrupto diante daquele choque. ANDRÉA: Isso porque a conversa que levou a essa decisão não rolou do dia pra noite. RICARDO: Então foi um processo longo, que dependeu de muita análise… Não só análise com terapia, né? Porque essas decisões demoram para ser feitas, até porque, quando surge a primeira evidência, você vai fazer novos experimentos para tentar otimizar, para tentar entender qual foi o problema. Então, foi um processo que durou alguns meses e que tirou o sono da gente, né? Eu, assim, tive muitas e muitas noites de insônia pensando como a gente ia sair desta questão. RICARDO: Mas é da missão ética e profissional de um grupo de pesquisa olhar para os seus dados e ser muito brutal, em termos de honestidade. “Posso de fato ir para frente? Posso investir dinheiro, tempo de vida das pessoas, dinheiro público para desenvolver alguma coisa?” MAYRA: Assim como acontece com a gente, chegar até uma escolha pode ser sofrido, mas depois que a escolha é feita, dá um alívio… RICARDO: Mas na hora que você define e fecha a questão, é um determinado, até o certo alívio, porque você sempre fica “será que eu tento mais um pouquinho? Será que eu eu insisto? Será que a gente vai em frente? Porque outros grupos foram em frente e a gente está sendo hiper cuidadoso em excesso?” Então quando você consegue chegar num ponto onde você faz a decisão da melhor forma possível, mais informada possível, isso traz uma certa paz de espírito. Apesar da tristeza, isso traz um certo alívio de que você tomou a decisão correta. Eu acho que é justamente por a gente tá nessa condição de ter muita clareza e muita confiança na nossa decisão que a gente sentiu que as lideranças internas e do ministério compraram o nosso barulho. Essa decisão que eu acho que foi muito sóbria muito acertada de dar um passo para trás para a gente poder andar muito mais para frente. MAYRA: A gente contou para a Simone, que é ativista pelos direitos das pessoas com Doença Falciforme, que teve essa guinada na pesquisa e perguntou o que ela achava dessa situação. SIMONE: Ah, eu acho que é uma prudência, né? E eles quando cientistas, com certeza, eles estão corretos pela segurança, né? Porque se viu que não adianta ficar insistindo também numa técnica que não teve sucesso. Eu confio, né, neles, porque eu sei que eles estudam muito, trabalham muito. Embora a gente tem ansiedade. Eu sei que tudo requer tempo, mas se estamos fazendo hoje, se a ciência está acontecendo agora, uma hora isso vai acontecer. Então a gente tem que se apegar a essa esperança que uma hora vai acontecer. ANDRÉA: A Simone também adicionou um ponto muito relevante: a necessidade de comunicar esses processos científicos para a comunidade. SIMONE: Então essa comunicação, eu acho que ela deve chegar para esses movimentos organizados, que tem um pouco mais de informação, informação crítica, e que também consegue discutir isso, essa comunidade, juntamente com a comunidade médica e científica, consegue definir. Mas assim, eu sei que também tem que ter a segurança do tratamento que eles estão fazendo, então é muito polêmico, mas eu acho que a comunicação seria interessante. ANDRÉA: Algumas reuniões que promovem trocas como essa acontecem com uma certa frequência e a Simone contou sobre a experiência dela. SIMONE: Um exemplo que eu acho fantástico é o simpósio brasileiro, que eu já participei algumas vezes, e lá nós temos comunidade científica e também temos a comunidade socialmente organizada, que são pessoas com a doença familiares e amigos. Então é muito interessante a gente estar por dentro, conseguir entender, conseguir ter o discernimento, porque a pessoa com a patologia, ela tem que ter a escolha, né? Ela tem que ter essa opção de diálogo com a equipe médica, não tem que ser uma comunicação do médico para o paciente e ele só aceitar né? Eu sou uma paciente que, ao longo do tempo, eu fui desenvolvendo essa criticidade, de também querer buscar tratamentos novos, de ser um pouco teimoso assim, né? MAYRA: A gente também pergunto como era a experiência de participar de um congresso como esse. SIMONE: Eu me sinto incluída, é fantástico porque a gente tem a nossa voz ouvida, assim, dão a oportunidade para nós para a gente poder questionar pra gente poder dialogar a gente tem acesso aos médicos que são incríveis aqui no Brasil, até no exterior, alguns médicos que são extremamente renomados, pesquisadores. Então eu, enquanto paciente, consigo conversar com uma cientista e ter um diálogo com ela, entender o que que tá acontecendo, na ciência, o que que tá vindo de tratamento novo, de medicação nova, então, é muito incrível. MAYRA: Essa também é uma forma de cientistas, médicos e pesquisadores valorizarem a vida e a participação de pessoas com doença falciforme, trazendo elas mais para o diálogo sobre os avanços e possíveis tratamentos. ANDRÉA: O que a gente ainda não te contou é que, hoje, em 2024, já existem duas terapias gênicas aprovadas e em uso para anemia falciforme. Então por que fazer todo esse esforço para desenvolver uma versão brasileira? MAYRA: Um dos principais motivos é o alto custo desses medicamentos. Um deles, chamado Casgevy, custa cerca de 11 milhões de reais, enquanto o outro o Lyfgenia o equivalente a quase 16 milhões de reais. ANDRÉA: Esses valores são impraticáveis para a população brasileira e também para o sistema público de saúde do país. MAYRA: Mais cedo nesse episódio, nós passamos rápido por uma informação. Essa pesquisa brasileira é desenvolvida pela equipe de terapia gênica do Einstein com financiamento do programa PROADI-SUS, visando que, no final das contas, todo o protocolo de tratamento seja de propriedade do SUS, viabilizando que o tratamento realmente chegue à população brasileira que precisa ter acesso a ele. ANDRÉA: No próximo episódio, nós detalhamos como funciona esse programa e questionamos se ele realmente faz sentido para a realidade brasileira. MAYRA: Nos vemos lá! ANDRÉA: até lá! MAYRA: Esse episódio foi roteirizado e apresentado por mim, Mayra Trinca. ANDRÉA: E por mim, Andréa Grieco. MAYRA: Os trabalhos técnicos são de Carolaine Cabral. O Oxigênio também é apoiado pela Secretaria Executiva de Comunicação da Unicamp. A trilha sonora é da biblioteca de áudio do YouTube. ANDRÉA: Você encontra a gente no site oxigenio.comciencia.br, no Instagram e no Facebook, basta procurar por Oxigênio Podcast. Até o próximo episódio!